Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких
Т.А.Шуматова, В.Б.Шуматов, Е.В.Маркелова, Л.Г.Сухотеплая Кафедра анестезиологии и реаниматологии Владивостокского государственного медицинского университета
Синдром острого повреждения легких (респираторный дистресс-синдром взрослых, РДСВ) - одна из наиболее тяжелых форм острой дыхательной недостаточности, возникающая у больных на фоне тяжелой травмы, сепсиса, перитонита, панкреатита, обильной кровопотери, аспирации, после обширных оперативных вмешательств и в 50-60% случаев приводящая к летальному исходу [1,2,31,50].
Данные исследований патогенеза РДСВ, разработки критериев ранней диагностики и прогноза синдрома немногочисленны, достаточно противоречивы, что не позволяет разработать стройную диагностическую и лечебную концепцию [18,30,31,36,54].
Установлено, что в основе РДСВ лежит повреждение эндотелия легочных капилляров и эпителия альвеол, нарушение реологических свойств крови, приводящие к отеку интерстициальной и альвеолярной ткани, явлениям воспаления, ателектаза, легочной гипертензии [1,15,27,50].
В литературе последних лет появилось достаточно сведений об универсальном регуляторе клеточного и тканевого метаболизма - оксиде азота [4,5,17,57].
Интерес к оксиду азота (NO) обусловлен прежде всего тем, что он вовлекается в регуляцию множества функций, включая сосудистый тонус, сердечную сократимость, агрегацию тромбоцитов, нейротрансмиссию, синтез АТФ и белков, иммунную защиту [8,9, 30].
Кроме того, в зависимости от выбора молекулярной мишени и особенностей взаимодействия с ней, NO оказывает и повреждающий эффект [4,8].
Считается, что пусковым механизмом активации клеток является несбалансированная цитокинемия [7, 24]. Цитокины - это растворимые пептиды, выполняющие функции медиаторов иммунной системы и обеспечивающие клеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию [3,6].
Мы попытались систематизировать имеющиеся в литературе сведения о роли NO и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких.
NO представляет собой растворимый в воде и жирах газ. Его молекула является неустойчивым свободным радикалом, легко диффундирует в ткань, поглощается и разрушается настолько быстро, что способна воздействовать только на клетки ближайшего окружения [4,9,13].
Молекула NO обладает всеми свойствами, присущими классическим мессенджерам: быстро продуцируется, действует в весьма низких концентрациях,
после прекращения действия внешнего сигнала быстро превращается в другие соединения, окисляясь до стабильных неорганических оксидов азота: нитрита и нитрата [48]. Длительность жизни NO в ткани составляет, по разным данным, от 5 до 30 секунд [6,12].
Основными молекулярными мишенями NО являются железосодержащие ферменты и белки: растворимая гуанилатциклаза, собственно нитрооксидсинтаза (NOS), гемоглобин, митохондриальные ферменты, ферменты цикла Кребса, синтеза белка и ДНК [9,17, 40].
Синтез NO в организме происходит путем энзиматических превращений азотсодержащей части аминокислоты L-аргинина под влиянием специфического фермента NOS и опосредован взаимодействием ионов кальция с кальмодулином [17,21]. Фермент инактивируется при низких концентрациях и максимально активен при 1 мкМ свободного кальция [5].
Идентифицированы две изоформы NOS: конститутивная (cNOS) и индуцированная (iNOS), являющиеся продуктами различных генов. Кальций-кальмодулинзависимая cNOS постоянно присутствует в клетке и способствует выделению небольшого количества NO в ответ на рецепторную и физическую стимуляцию.
NO, образующийся под влиянием этой изоформы, действует как переносчик в ряде физиологических ответов. Кальций-кальмодулиннезависимая iNOS образуется в различных типах клеток в ответ на провоспалительные цитокины, эндотоксины и оксиданты [5,9,21,28].
Эта изоформа NOS транскрибируется специфическими генами 17 хромосомы и способствует синтезу большого количества NO [12,21].
Фермент также классифицируют по трем типам: NOS-I (нейрональный), NOS-II (макрофагальный), NOS-III (эндотелиальный) [13].
Семейство ферментов, синтезирующих NO, найдено во множестве клеток легких: в эпителиоцитах бронхов, в альвеолоцитах, в альвеолярных макрофагах, в тучных клетках, в эндотелиоцитах бронхиальных артерий и вен, в гладких миоцитах бронхов и сосудов, в неадренергических нехолинергических нейронах [12,21,52,59,60].
Конститутивная способность эпителиоцитов бронхов и альвеол человека и млекопитающих секретировать NО была подтверждена в многочисленных исследованиях [12,21,30,39,52].
Установлено, что верхние отделы дыхательных путей человека, также как и нижние отделы, участвуют в образовании NO [5,23].
Исследования, проведенные у больных с трахеостомией, показали, что в воздухе, выдыхаемом через трахеостому, количество газа значительно меньше, по сравнению с полостью носа и рта [5,33].
Значительно страдает синтез эндогенного NO у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких [12]. Исследования подтверждают, что освобождение NO происходит в момент бронходилятации и контролируется системой блуждающего нерва [5].
Получены данные, что образование NO в эпителии дыхательных путей человека повышается при воспалительных заболеваниях органов дыхания [5,8,12,30]. Синтез газа увеличивается за счет активации индуцированной NOS под влиянием цитокинов, а также эндотоксинов и липополисахаридов [21,28,57].
В настоящее время известно более ста цитокинов, которые традиционно разделяют на несколько групп [3,6,7,24].
1. Интерлейкины (IL-1 - IL18) - секреторные регуляторные белки, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами организма.
3. Факторы некроза опухоли (TNF альфа, бета) - цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием.
4. Колониестимулирующие факторы (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, регулирующие гемопоэз.
5. Хемокины (IL-8, IL-16) - хемоаттрактанты для лейкоцитов.
6. Факторы роста - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующие факторы роста (TGF бета).
Эти биорегуляторные молекулы определяют тип и длительность воспалительного и иммунного ответа, контролируют пролиферацию клеток, гемопоэз, ангиогенез, заживление ран и многие другие процессы [24,54].
Все исследователи подчеркивают, что цитокины лишены специфичности в отношении антигенов [3,6,7,40].
Эксперименты с культивируемыми легочными макрофагами и тучными клетками показали образование iNOS в ответ на гамма-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и липополисахариды [5, 10, 44, 48, 59].
Экспрессия iNOS и cNOS на провоспалительные цитокины была обнаружена в альвеолоцитах животных и человека [5,12,21,39,52]. Добавление в культуру эпидермального фактора роста, регулятора функции эпителиальных клеток, снижало активность только индуцированного фермента [52].
Известно, что в зависимости от природы, цитокины действуют аутокринно - на сами клетки продуценты, паракринно - на другие клетки - мишени илиэндокринно - на разные клетки за пределами места их продукции.
При этом они могут взаимодействовать друг с другом по агонистическому или антагонистическому принципу, изменяя функциональное состояние клеток-мишеней и формируя цитокиновую сеть [7,35,63].
Таким образом, цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок - цитокин, рецептор его воспринимающий, и клетка-мишень.
Установлено, что при развитии острого повреждения легких повышается уровень провоспалительных цитокинов: IL-1, 6, 8, 12, TNF альфа, IFN альфа [10, 20,32,46,51,58]. Их эффект связан с расширением сосудов, увеличением их проницаемости и накоплением жидкости в ткани легкого [11,22,53,41].
Кроме того, в исследованиях [38,56,62] показана способность IFN гамма и TNF альфа индуцировать экспрессию молекул адгезии - ICAM -1 на эндотелиоцитах человека.
Молекулы адгезии, прилипая к лейкоцитам, тромбоцитам и клеткам эндотелия, формируют "rolling" (крутящиеся) нейтрофилы и способствуют агрегации частиц фибрина.
Эти процессы вносят свой вклад в нарушение капиллярного кровотока, увеличивают проницаемость капилляров, индуцируют локальный отек тканей. Замедлению капиллярного кровотока способствует активация NO, который вызывает дилятацию артериол [57,61].
Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг воспаления контролируется специальными цитокинами - хемокинами, которые продуцируются и секретируются не только активированными макрофагами, но и эндотелиальными клетками, фибробластами, гладкими миоцитами [11,43,47].
Их основная функция - поставлять нейтрофилы в очаг воспаления и активировать их функциональную активность. Основным хемокином для нейтрофилов является Il-8 [20]. Наиболее сильными его индукторами служат бактериальные липополисахариды, IL-1 и TNFальфа [6, 10, 26, 36].
Р. Bahra с соавт. [11] считают, что каждый шаг трансэндотелиальной миграции нейтрофилов регулируется стимулирующими концентрациями TNF альфа.
При развитии острого повреждения легких эндотелиоциты сосудов, эпителиоциты бронхов и альвеолярные макрофаги активируются и вовлекаются в фазовые взаимодействия [8,44].
В результате происходит, с одной стороны, их мобилизация и усиление защитных свойств, а, с другой стороны, возможно повреждение самих клеток и окружающих тканей [19, 39,49].
В ряде работ показано, что в очаге воспаления способен накапливаться продукт частичного восстановления кислорода - супероксид, кoторый инактивирует вазоактивное действие NO [4,55]. NO и супероксидный анион подвергаются быстрому взаимодействию с образованием пероксинитрита, повреждающего клетки [9].
Эта реакция способствует удалению NO из сосудистой и бронхиальной стенки, а так же с поверхности альвеолоцитов [5,60].
Представляет интерес исследования, показавшие, что традиционно рассматриваемый в качестве медиатора NO-токсичности, пероксинитрит может иметь физиологическое действие и вызывать сосудистую релаксацию через NO-опосредованное увеличении цГМФ в сосудистом эндотелии [5,9,37].
В свою очередь, пероксинитрит - это сильнодействующий оксидант, способный повреждать альвеолярный эпителий и легочной сурфактант [9,16]. Он вызывает разрушение белков и липидов мембран, повреждает эндотелий, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндотоксемии. Его повышенное образование отмечено при синдроме острого повреждения легких [37]. Исследователи считают, что продуцируемый в результате активации индуцированного фермента NO, предназначен для неспецифической защиты организма от широкого спектра патогенных агентов, тормозит агрегацию тромбоцитов и улучшает местное кровообращение [8,18,60]. Установлено, что избыточное количество NO подавляет активность cNOS в клетках за счет взаимодействия с супероксидом и, возможно, в результате десенситизации гуанилатциклазы, приводящей к снижению цГМФ в клетке и к повышению внутриклеточного кальция [12,17].
Brett с соавт. [18] и Kooy с соавт. [37], анализируя значение нитрооксидергических механизмов в патогенезе РДСВ, высказали мнение, что ключевую роль в развитии синдрома может играть iNOS, пероксинитрит, а также нитротирозин - основной продукт воздействия пероксинитрита на белок.
Cuthbertson с соавт. [19] считают, что в основе острого повреждения легких лежит воздействие NO и пероксинитрита на эластазу и интерлейкин-8. Kobayashi c соавт. [36] также зарегистировали увеличение содержания iNOS, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8 в бронхоальвеолярной жидкости у больных с синдромом острого повреждения легких.
Meldrum c соавт. [44] показали уменьшение выработки воспалительных цитокинов легочными макрофагами при РДСВ под влиянием субстрата локальной продукции NO - L-аргинина.
Установлено, что в генезе синдрома острого повреждения легких существенную роль играет нарушение проницаемости сосудов, обусловленное действием цитокинов - TNF альфа, IL-2, GM-CSF, моноклональных антител к СD3 лимфоцитам на эндотелиальные клетки сосудов легких и иммуноциты [10,25, 26, 35].
Быстрое и сильное увеличение проницаемости легочных сосудов приводит к миграции нейтрофилов в ткань легких и высвобождению ими цитотоксических медиаторов, что является ведущим в развитии патологической альтерации легких [14,34,35,40].
В процессе развития острого повреждения легких TNF альфа увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке, усиливает их миграцию в ткани, способствует структурным и метаболическим изменениям эндотелиоцитов, нарушает проницаемость клеточных мембран, активирует образование других цитокинов и эйкозаноидов, вызывают апоптоз и некроз эпителиальных клеток легких [7, 16, 26].
Получены данные, свидетельствующие, что индуцированный введением LPS апоптоз макрофагов во многом связан с IFN гамма и снижается под действием IL-4, IL-10, TGF бета [6,25].
Однако Kobayashi с соавт. [36] получили данные, свидетельствующие, что IFN гамма может вовлекаться в процессы репарации эпителия слизистой дыхательных путей.
В исследованиях Hagimoto [29] содержатся сведения о том, что эпителиоциты бронхов и альвеол в ответ на TNF альфа или Fas-лиганд выделяют IL-8, IL-12. Этот процесс связан с активацией ядерного фактора Карра-В Fas-лигандом [61].
Существует мнение, что IL-8 является одним из наиболее важных цитокинов в патофизиологии острых легочных повреждений [3,14,40]. Miller с соавт. [46] при исследовании бронхо-альвеолярной жидкости у больных с РДСВ на фоне сеспсиса установили значительное увеличение уровня IL-8, по сравнению с пациентами с кардиогенным отеком легких.
Высказано предположение, что первичным источником Il-8 являются легкие, и этот критерий можно использовать при дифференциальной диагностике синдрома. Grau с соавт. [27] считают, что эндотелиоциты легочных капилляров служат важным источником цитокинов - IL-6, IL-8 при развитии острого повреждения легких.
Goodman с соавт. [26] при изучении динамики уровня цитокинов в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа у больных РДСВ установили значительное увеличение IL-1бета, IL-8, моноцитарного хемотаксического пептида-1, эпителиального клеточного нейтрофильного активатора, макрофагального воспалительного пептида -1 альфа. При этом авторы полагают, что увеличение содержания IL-1 бета может служить маркером неблагоприятного исхода синдрома.
Bauer с соавт. [14] было показано, что контроль за содержанием в бронхоальвеолярной жидкости у больных РДСВ IL-8 можно использовать для мониторинга, снижение уровня IL-8 свидетельствует о неблагоприятном течении процесса.
В ряде исследований [10,19,34,40] также содержатся сведения, что уровень продукции цитокинов эндотелием сосудов легких влияет на развитие острого легочного повреждения и контроль за которым может быть примененен в клинической практике для ранней диагностики.
О возможных негативных последствиях повышения уровня провоспалительных цитокинов у больных РДСВ свидетельствуют исследования Martin с соавт. [43], Warner с соавт. [59].
Активированные цитокинами и бактериальными эндотоксинами альвеолярные макрофаги усиливают синтез NO [18,49]. Уровень продукции NO эпителиоцитами бронхов и альвеол, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами и гладкими миоцитами легочных сосудов также увеличивается, вероятно, через активацию ядерного фактора Карра-В [53,57,59,61].
Авторы считают, что продуцируемый в результате активации индуцированной NOS оксид азота, предназначен, в первую очередь, для неспецифической защиты организма.
Выделяясь из макрофагов, NO быстро проникает в бактерии, грибы, где ингибирует три жизненно важные группы ферментов: Н-электрон-транспортные, цикла Кребса и синтеза ДНК [4,12,16].
NO вовлекается в защиту организма на последних этапах иммунного ответа и образно рассматривается как "карающий меч" иммунной системы [4,49]. Однако, накапливаясь в клетке в неадекватно больших количествах, NO оказывает и повреждающий эффект [9].
Таким образом, при развитии синдрома острого повреждения легких цитокины и NO запускают последовательную цепь реакций, выражающихся в нарушении микроциркуляции, возникновении тканевой гипоксии, альвеолярного и интерстициального отека, повреждении метаболической функции легких.
Следовательно, можно констатировать, что изучение физиологических и патофизиологических механизмов действия цитокинов и NO является перспективным направлением для исследований и позволит в дальнейшем не только расширить представления о патогенезе РДСВ, но и определить диагностические и прогностические маркеры синдрома, разработать варианты патогенетически обоснованной терапии, направленной на уменьшение летальности.
2. Е.В.Гембицкий, Н.М.Коломоец. Респираторный дистресс-синдром взрослых при травматической болезни и некоторых других заболеваниях: Обзор // Клинич. медицина. - 1997. - N6. - С.8-12.
3. С.А.Кетлинский. Cовременные аспекты изучения цитокинов // Russ. J. Immunol. - 1999. - Vol.4, N1. - P.46-52.
5. П.А.Мотавкин, Б.И.Гельцер. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. - М.: Наука, 1998. - 336с.
6. И.С.Фрейдлин, П.Г.Назаров. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вест. РАМН. - 1999. - N5. - C.28-32.
7. А.А.Ярилин. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Иммунология. - 1999. - N1. - C.17-24.
8. Adnot S., Raffestin B, Eddahibi S. NO in the lung // Respir. Physiology. - 1995. - Vol.114, N6. - P.109-120.
9. Alexander R.W. Nitric oxide and peroxinitrite // Hypertension. - 1995. - Vol.25. - P.155-161.
10.Armstrong L., Thickett D.R,. Christie S.J. et al. Increased expression of functionally active membrane-associated Tumor Necrosis Factor in Acute Respiratory Distress Syndrome // Am .J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2000. - Vol.1, N22. - P.68-74 .
11.Bahra P., Rainger G.E., Wautier J.L. et al. Each step during transendothelial migration of flowing neutrophils is regulated by the stimulatory concentration of tumor necrosis factor-alpha // Cell Adhesion and Communication . - 1998. - Vol.6, N6. - P.491-501.
12. Barnes P.J. Nitric oxide and airway disease // Ann. Med. - 1995. -Vol.27, N3. - P.389-393.
13. Bassoulet C., Lonchampi M., Canet E. Differential immunolocalization of type I, II, III nitric oxide synthase isoforms in murine lung epithelium // Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol. 9. - P. 23-124.
14. Bauer T.T., Monton C., Torres A. et al. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls // Thorax. - 2000. - Vol.55, N1. - P.46-52.
15.Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1994. - Vol.149, N3. - P.818-824.
16.Blaylock M.G., Cuthberson B.H., Galley H.G. et al. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on apoptosis in human polimorphonuclear leukocytes // Free Radical Biol. Med. - 1998. -Vol.25, N6. - P748-752.
18.Brett S.J., Evans T.W. Measurement of endogenous nitric oxide in lungs of patients with the acute respiratory syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care. - 1998. - Vol.157, N3. - P.993-997.
19.Cuthbertson B.H., Galley H.F., Webster N.R. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on interleukin-8 and elastase from lipopolysacharide-stimulated whole blood // Anesthesia and Analgesia. - 1998. - Vol.86, N2. - P.427-431.
20.Donnelly S.C., Strieter R.M., Kunkel S.L. et al. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient groups // Lancet. - 1993. - Vol.341, N8846. - P.643-647.
21.Felleybosco E., Ambs S., Lowenstein C.J. et al. Constitutive expression of inducible nitric oxide synthase in human bronchiali epithelial cells induces C-fos and stimulates the cGMP pathway // Am.J. Res.Cell mol.Biol. - 1994. - Vol.11, N2. - P.159-164.
22.Fukishima T., Sekizawa K., Jin Y.H., Sasaki H. Interferon-gamma increases cytoplasmic motility of alveolar macrophages via nitric oxide-dependent signaling pathways // Amer. J. Respirat. Cell. and Mol. Biol. - 1994. - Vol.10, N1. - P.65-71.
23.Furakawa K., Harrison D.G., Saleh D. et al. Expression of nitric-oxide syntase Hyman nasal-mucjsa // Amer.J.Respirat. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153, N2. -P.847-850.
24.Gauldie J., Jordana M., Cox G. Cytokines: 4 - Cytokines and pulmonary fibrosis // Thorax . - 1993. - Vol.48, N9. - P.931-935.
25.Goodman R.F. Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and its receptor in the genesis of acute respiratory distress syndrome through an effect on neutrophil apoptosis // Arch. Surg. - 1999. - Vol.134, N10. - P.1049-1054.
26.Goodman R.F., Strier R.M., Martin D.P. et al. Inflammatory cytokines in Patients with Persistence of Acute Respiratory-Distress Syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1996. - Vol.154, N3. - P.602-611.
27.Grau G.E., Hebert P.C., Yelle J.D. et al. Phenotypic and functional-analysis of Pulmonary micvascular endothelial-cells from Patients with Acute Respiratory-distress Syndrome // Lab. Investigation. - 1996. - Vol.74, N4. - P.761-770.
28.Gutierrez H.H., Pitt B.R., Schwarz M. et al. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: Regulation by inflammatory mediators // Amer. J. Physiol. - Lung Cell. and Mol. Physiol. - 1995. - N3. - P.L501-L508.
29.Hagimoto N., Kuwano K., Kawasaki M. et al. Induction of interleukin-8 secretion and apoptosis in bronchiolar cells by Fas ligation // Amer. J. Respirat. Cells and Molecular Biology. - 1999. - Vol.21, N3. - P.436-445.
31.Hasleton P.S., Roberts T.E. Adult respiratory distress syndrome - an update // Histopathology. - 1999. -Vol.34, N4. - P.285-294.
32.Hirano T., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interlleukin-6 // Immunology Today. - 1990. - Vol.11. - P.443-449.
33.Kharitonov S.A., Yates D., Bames P.J. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8. - P.295-297.
34.Kiehl M.G., Ostermann H., Thomas M., Muller C. et al. Inflammatory mediators in bronchoalveolar lavage fluid and plasma in leukocytopenic patients with septic shock-induced acute respiratory distress syndrome // Crit. Care Med. - 1998. - Vol.26, N7. - P.1194-1199.
35.Kitamura S., Suzuki N, Shibuya Y. Role of the chemical mediators and cytokines in the lung // Nippon Naika Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol.81, N6. - P.873-878.
36.Kobayashi A., Hashimoto S., Kooguchi K. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS following sepsisi // Chest. - 1998 - Vol.113, N6. - P.1632-1639.
37.Kooy N.W., Royall J.A., Ye Y.Z. et al Evidence for in vivo peroxynitrite production in human acute lung injury // Amer. J. Respirat and Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151, N4. - P.1250-1254.
38.Kradin R., Bloch k., Anand A. Nitric oxide (NO) secretion by alveolar macrophages (AM) is effectively inhibited by anticellular adhesion molecule (ICAM)-1 // Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol.9, Suppl. 23. - P.14 s, 0184.
39.Kristof A.S., Goldberg P., Laubach V. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in endotoxin-induced acute lung injury // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol.158, N6. - P.1883-1889.
40.Levine S.J.Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway inflammation // J. Investig.Med. - 1995. - Vol.43, N3. - P.241-249.
41.Lo C.J., Fu M., Cryer H.G. Interleukin 10 inhibits alveolar macrophage production of inflammatory mediators involved in adult respiratory distress syndrome // J. Surg. Res. - 1998. - Vol.79, N2. - P.179-184
42.Mallick A.A., Ishizeka A., Stephens K.E. Multiple organ damage caused by tumor necrosis factor and prevented by prior neutrophil depletion // Chest . - 1989. - Vol. 95, N5. - P.1114-1120.
43.Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell Lecture // Chest. -1999. - Vol.116 (1 Suppl). - S.2-8.
44.Meldrum D.R., Shames B.D., Meng X.Z. et al. Nitric oxide down regulates lung macrohpage inflammatory cytokine production // Annals of Thoracic Surgery. - 1998. - Vol.66, N2. - P.313-317.
45.Meyer M., Pahl H.L., Baeuerlr P.A. Regulation of the transcription factors NF-kappa B and AP-1 by redox changes // Chem. Biol. Interact. -1994. - Vol.94. - P.91-100.
46.Miller E.J., Coden A.B., Matthay M.A. Increased Interleikin-8 concentration in pulmonary-edema fluid of patients with Acute Respiratory-Distress Syndrome. - Crit. Care Med. - 1996. - Vol.24, N9 - P.1448-1454.
47. Moine P. NF-kappaB regulatory mechanisms in alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome // Shock. - 2000 Vol.13, N2. - P.85-91.
49.Nathan C.T., Hibbs J.B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. Immunol. - 1991. - Vol.3. - P.65-70.
50.Petty T.L. The adult respiratory distress syndrome: consensus, definitions and future directions // Crit. Care Med. - 1996. - Vol.24, N4. - P.555-556.
51.Robbins R.A., Sisson J.H., Springall D.R. et al. Human lung mononuclear cell induce nitric oxide synthase in murine airway epithelial cells in vitro: Role of TNF-alpha and IL-1 beta // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1997. - Vol.155, N1. - P.268-273.
52.Sachden V., Joshi P.C., Murray T. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human lungs // J. Invest. Surg. - 1997. -Vol.10, N5. - P.315-318.
53.Schutte H., lohmeyer J., Rosseau s et al. Bronchoalveolar and systematic Cytokin Profiler in patients with ARDS // Europ.Respirat. J. - 1996. - Vol.9, n9/ - P.1858-1867.
54.Shanley T.P., Warnes R.L., Ward P.A. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury // Mol. Med. Today. - 1995. - Vol.1, N1. - P.40-45.
55.Shoumaker W.C., Appel P.L., Klam H.B. Role of oxygen debt in development of organ failure, sepsis and death in high risk surgical patients // Chest. - 1992. - Vol.102. - P.208-215.
56.Taguchi M., Sampath D., Koga T. et al. Patterns for RANTES secretion and ICAM-1 expression mediate transepithelial T cell traffic based on analysis in vitro and in vivo // J. Exp.Med. - 1998. - Vol.187. - P.1927-1940.
57. Tavaf-Motamen H., Miner T.J., Starnes B.W. et al. Nitric oxide mediates acute injury by modulation of inflammation // J. Surg Res. - 1998. - Vol.78, N 2. - P.137-142.
59.Warner R.L., Paine R., Christensen P.J. Lung sources and cytokine requirements for vivo expression of inducible nitric oxide synthase // Amer. J. Respirat. Cell. Mol. Biol. - 1995. - Vol.12, N6. - P.649-661.
60.Weinberger B. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action // Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol.84, N3. - P.401-411.
61.Xie Q.W., Kashiwarbara Y., Nathan c. Role of transcription factor NFkB in induction of nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol.269. - P.4705-4708.
62.Yamada T., Yukioka H., Hayashi M. et al. Effects of inhaled nitric oxide on platelet - activating factor-induced pulmonary hypertention in dogs // Acta Anesth. Csandin. - 1998. - Vol.42, N3. - P.358-368.
63.Yamamoto T., Ebe Y., Hasegawa G. et al. Expression of scavenger receptor class A and CD14 in lipopolysaccharide-induced lung injury // Pathol. Int. - 1999. - Vol.49, N11. - P.983-992.
64.Yokoi K., Mukaida N., Harada A. Prevention of endotoxemia-induced acute respiratory distress syndrome-like lung injury in rabbits by a monoclonal antibody to IL-8 // Lab. Invest. - 1997. -Vol.76, N3. - P.375-384.
Источник информации: http://www.anaesthesia.ru/
Статья опубликована на сайтеhttp://www.rusmg.ru
Страница сгенерирована 30.10.2024 02:59
29.04.12 Режим работы клиники на майские праздники
НККЦ Аллергологии и Иммунологии поздравляет Вас с праздниками! Подробнее...
19.12.11 Режим работы в праздники
Уважаемые дамы и господа!
НККЦ Аллергологии и Иммунологии поздравляет Вас с наступающим Новым годом !
